家族聚集性桥本病的遗传特征分析

　　桥本病（HD）属于器官免疫的甲状腺自身免疫性疾病，临床常见散发。但具有明显家族聚集现象和典型遗传特征的家族性桥本病（FHD）文献报道较少。我们追踪调查了3个家系，共计67人，确诊患者21人，发现该3个家系均有明显的家族遗传特点。
　　
　　一、对象与方法
　　
　　1．对象：调查组67例家族成员。首先发现先证者，由先证者引导其直系和旁系各世代成员就诊而发现次级和三级患者，家族中≥2个HD患者称FHD；以先证者为核心，采用国际上通用的格式和符号绘制每个家系的患病情况分布图。采用系谱分析法确认该病患者可能的遗传方式。
　　
　　2．病理检查：用16μm粗针，对67例家族成员多点穿刺甲状腺（2～3个点），穿刺标本平均约0。3cm×0。3cm×1。0cm，石蜡包埋，HE染色，切片厚度3μm。由固定人员操作和镜检。诊断标准参考临床组织病理学彩色图谱。等级化分：根据切片中甲状腺内淋巴细胞浸润程度分为4级。一级：淋巴细胞20％以下；二级：淋巴细胞占20%～40％；三级：淋巴细胞占40%～60％；四级：大量淋巴细胞占60％以上。
　　
　　3．甲状腺功能和自身抗体测定：采用放射免疫测定（RIA）法，测定家族中67例成员T3、T4、促甲状腺激素（TSH）、抗甲状腺球蛋白抗体（TGA）、抗甲状腺微粒体抗体（TPOAb）的血清含量。结果判断：T3、T4、TSH根据该试剂给定的正常参考值判定，分为小于参考值，参考值范围之内为－，大于参考值1～2倍为＋，2～3倍为++，3倍以上为+++。TGA判定：TGA<30％为-，30％～60％为＋，60％以上为++；TPOAb判定，TPOAb<15％为-，15％～30％为＋，30％以上为++。
　　
　　4．HD的诊断标准：(1)镜下见丰富的淋巴细胞、浆细胞弥漫浸润，且可见淋巴滤泡和生发中心，上述炎细胞将甲状腺分隔成许多滤泡灶；(2)可见灶性滤泡上皮细胞间变及胞浆嗜酸性变；(3)排除淋巴肉瘤和小细胞癌。
　　
　　二、结果
　　
　　1。3个家系67例成员中确诊为FHD21例，女20例，男1例，年龄从10岁到68岁，中位年龄34岁，病程从3个月至15年，平均5年零3个月。21例患者家系分布（图1）。2例甲状腺已切除者未获穿刺病理（不作统计），其余19例淋巴细胞浸润程度：一级3例，二级7例，三级4例，四级5例；T3、T4升高1例，正常14例，降低4例；TSH正常15例，升高4例；TGA<30％8例，30％～60％7例，>60％4例；TPOAb<15％为0，15％～30％8例，>30％11例。除1例无甲状腺肿大外，其余均双侧性肿大，且20岁以上患者多为Ⅱ度肿大，20岁以下未成年患者多为Ⅰ度肿大，TGA、TPOAb效价与甲状腺内淋巴细胞浸润程度成正比，且TPOAb的灵敏度和阳性率高于TGA。
　　
　　2。伴发病：在系谱1中，先证者Ⅱ-2有典型甲状腺功能亢进（GD）表现，且T3、T4明显升高，伴有突眼，穿刺病理图像HD、GD两种背景并存，以HD为主；Ⅱ-5因右侧甲状腺瘤行腺叶切除，术后病理HD合并甲状腺乳头状腺瘤；Ⅱ-11合并Ⅱ度突眼和屈光不正。在家系2中，Ⅱ-1穿刺病理为HD合并甲状腺癌（TC），行功能性颈甲联合有效治疗术，术后病理为HD合并甲状腺乳头状腺癌，气管旁淋巴结转移（2／5），Ⅱ-3继Ⅱ-1之后1个月就诊，病理相同，肿瘤小于2cm，属包膜内型TC，行患侧腺叶＋峡部切除，Ⅱ-5甲状腺功能正常，但合并有Ⅱ度突眼和顽固性高血压。在家系3中，Ⅰ-2合并甲状腺机能减低。Ⅱ-211年前有GD症状，服用他巴唑1个月症状缓解自动停药，就诊时发现甲状腺功能减低；Ⅱ-69年前出现GD症状，服用他巴唑6个月症状消失而停药，一年前再就诊时发现甲状腺机能减低。
　　
　　三、讨论
　　
　　1。FHD的遗传方式：FHD的遗传倾向十分明显，但遗传方式尚不明了，目前，一般认为FHD系常染色体显性遗传（AD）。本组资料系谱分析具有以下特点：⑴患者的双亲中均有一方是患者，且可能为杂合体，双亲无病时子女均未见患者；⑵家族中可以看到几代连续传递，但性别差异有极显著意义（女∶男20∶1P<0。001）；⑶患者子女中一半以上是患者。在系谱1、2、3中排除发病率受年龄因素影响的第3代未成年成员，将3个家系第2代[FS:PAGE]迭加起来，其发病率为70％（13／19），仅1例为男性患者。
　　
　　综合上述遗传特征，FHD的遗传方式符合mendel的AD遗传，且具完全外显性，但由于患者子女及同胞中发病率显著的性别差异，似乎又不完全符合mendel定律的AD遗传，因此要与X连锁显性遗传（XD）区别，因为后者也有双亲之一是患者，系谱中可看到连续传递，女性患者多于男性等。然而本资料男性患者虽较少，看不出男性患者的女儿全部是患者，儿子全部正常这一XD的规律，但本组中男女患病率差异有极显著意义，与女性患者的后代中子女各有1／2的患病风险这一XD规律相违背，似可排除XD。与单基因相比，多基因遗传病虽有家族聚集现象，但患者的同胞中发病率远低于1／2，也低于1／4，若是多基因病，则FHD同胞中患病率应低于25％，本组同胞患病率高于70％，故不支持多基因遗传。
　　
　　2。从性遗传：即一些常染色体显性遗传病，杂合体的表现型在男女2个性别中表达的频率或基因表达的程度差异很大，这并非由于性连锁的作用，而是由于性别的差异所致，所以称之为从性遗传，本资料显示，男女患病比例有如此大的差异，可能是因为女性发病阈值低于男性，除主基因的效应之外，两性的遗传背景不同；本组资料还显示，患者的发病年龄绝大多数在青春期以后。因此我们认为，FHD属于常染色体显性遗传的一种特殊类型――从性遗传。
　　
　　3。HD的伴发疾病：（1）FHD并发TC为0。5％～23％，也有HD患者中未发现TC的报道。国内合并率为6。3％。本组FHD21例并发TC2例，占9。5％，均为临床期TC。（2）FHD并发甲状腺机能亢进和甲状腺机能减低，HD并发甲状腺机能亢进和甲状腺机能减低临床常见，其机理可能为：原发性甲状腺机能亢进与HD均为自身免疫性疾病，在HD的长期病程中，体液免疫与细胞免疫的不均衡，可分别出现兴奋性抗体或抑制性抗体占优势，从而出现甲状腺机能亢进、甲状腺机能减低和HD的临床表现，也就是说，原发性甲状腺机能亢进与HD的部分病例，可能是自身免疫性疾病不同类型的临床过程或同一疾病发展的不同阶段。
　　
　　本组FHD21例中合并甲状腺机能亢进1例，甲状腺机能减低4例，其中2例甲状腺机能减低患者起病初期时有甲状腺机能亢进症状，经短期抗甲状腺药物治疗分别于9、11年后出现甲状腺机能减低。这种甲状腺机能亢进、甲状腺机能减低和HD在家族中混合出现的状况，表明FHD与散发HD具有相同的发病机制，同时支持HD并甲状腺机能亢进、甲状腺机能减低及单纯HD是同一种疾病发展的不同临床阶段的这一学说。